Chromosome Evil 2 продолжает традиции предшественника и отправляет игрока с командой выживших в мир, захваченный монстрами. Сюжет игры вдохновлён рассказами Лавкрафта и расскажет о том, как почти все города покрылись странными существами, и лишь кучки выживших борются за своё существование.
Игроку предстоит собрать конвой выживших, экипировать команду бойцов и исследовать мир, управляя жизнедеятельностью конвоя во время остановок. В Chromosome Evil 2 игрок может сам решить, куда отправиться дальше и какие задания выполнить, а система управления конвоем значительно расширена в сравнении с предыдущей частью.
В игре присутствует русская локализация.